Gadolinio

Al reunir y analizar cuidadosamente evidencia del mundo real, la FDA/CDER evaluó riesgos potenciales graves del uso de agentes de contraste a base de gadolinio para resonancia magnética durante el embarazo.

Aunque los ensayos clínicos proporcionan pruebas cruciales de que un fármaco es seguro y eficaz, a veces la toxicidad del fármaco se hace evidente sólo después de su comercialización, cuando se pueden informar efectos adversos poco frecuentes pero graves. Para ayudar a garantizar que los medicamentos sean seguros para los pacientes, la FDA monitorea continuamente los medicamentos aprobados en condiciones del mundo real, y la Agencia puede actualizar las etiquetas de los medicamentos o incluso retirar un producto del mercado en función de nuevos hallazgos. Gran parte de la evidencia relacionada con la experiencia del mundo real con un medicamento proviene de informes espontáneos al Sistema de notificación de eventos adversos (FAERS) de la FDA, pero el CDER también puede abordar de manera proactiva las preocupaciones de seguridad analizando los datos en los registros médicos de los pacientes y la información recopilada en el curso de atención médica de rutina.

Los agentes de contraste a base de gadolinio (GBCA) son medicamentos intravenosos (o IV) que se administran a aproximadamente el 30-45 % de los pacientes sometidos a imágenes por resonancia magnética (MRI) para proporcionar imágenes detalladas. Debido a su toxicidad, el gadolinio forma complejos con una molécula llamada quelante (figura 1) cuando se utiliza como agente de contraste. El quelante reduce la toxicidad al minimizar el gadolinio libre, lo que hace que sea menos probable que el gadolinio interactúe con los tejidos del cuerpo antes de que los riñones eliminen el agente de contraste. Sin embargo, los quelantes no previenen por completo la exposición del paciente al gadolinio. El gadolinio formando complejos con otras moléculas se puede encontrar en cantidades muy pequeñas en diversos órganos y tejidos de pacientes que reciben GBCA. No se han identificado consecuencias clínicas a largo plazo de la exposición al gadolinio en individuos sanos. Como precaución, la FDA exigió guías de medicamentos para los GBCA. Estas guías describen lo que se sabe sobre las toxicidades de estos productos e indican que “las personas que reciben muchas dosis de medicamentos con gadolinio, las mujeres embarazadas y los niños pequeños pueden tener un mayor riesgo de que el gadolinio permanezca en el cuerpo”.

A partir de estudios clínicos y experiencia de comercialización inicial, las reacciones adversas atribuidas a los GBCA se describieron como eventos a corto plazo y, a menudo, se clasificaron como alérgicas. Sin embargo, en 2006 se describió la fibrosis sistémica nefrogénica (FNS), una enfermedad potencialmente mortal que se presenta principalmente en pacientes con enfermedad renal crónica o insuficiencia renal aguda a los que se les había realizado GBCA-MRI. Actualmente, los investigadores creen que la retención de gadolinio debido a una función renal deteriorada u otros factores de riesgo precipitantes, como la inflamación, puede provocar NSF, que se caracteriza por engrosamiento y endurecimiento (fibrosis) de la piel, los tejidos subcutáneos y, a veces, el músculo esquelético subyacente. También puede haber daños graves en otros órganos, incluidos los pulmones y el corazón. Se agregaron recuadros de advertencia al etiquetado del producto para restringir el uso de GBCA en pacientes con insuficiencia renal grave, y el número de casos de NSF notificados anualmente ha disminuido.

En 2016, un estudio basado en datos de atención médica en Ontario, Canadá, informó que la exposición a GBCA-MRI durante el embarazo se asoció con un mayor riesgo de muerte fetal o neonatal y afecciones cutáneas reumatológicas, inflamatorias o infiltrativas [1]. Posteriormente, un estudio dirigido por la FDA identificó una exposición a gadolinio en el útero por cada 860 embarazos (0,12% de todos los embarazos) [2]. La mayoría de las exposiciones se produjeron durante las primeras semanas de embarazo, un momento en el que es posible que las personas no sepan que están embarazadas. Se actualizó el etiquetado aprobado por la FDA para todos los GBCA para indicar que la administración de GBCA debe considerarse durante el embarazo solo si las imágenes son esenciales y no deben retrasarse. Sin embargo, para las mujeres embarazadas y los médicos que las trataron, persistieron serias incertidumbres a la hora de decidir si una GBCA-MRI era apropiada. Las limitaciones del estudio canadiense de GBCA en mujeres embarazadas incluyeron un tamaño de muestra insuficiente para respaldar una comparación estadística de la resonancia magnética con contraste versus la resonancia magnética sin contraste, y un control inadecuado del motivo por el cual se administró la resonancia magnética (debido a la falta de información).

Para abordar esta pregunta de investigación, la FDA/CDER realizó un estudio en colaboración con investigadores de la Universidad de Florida utilizando datos de reclamaciones de seguros de Medicaid y registros médicos vinculados de más de 11 millones de embarazos [3]. Se excluyeron las mujeres embarazadas cuyos antecedentes médicos indicaban que sus fetos podrían tener un mayor riesgo de sufrir efectos adversos (por ejemplo, aquellas cuya resonancia magnética fue para un examen pélvico). La cohorte final de pacientes estuvo compuesta por 782 mujeres que habían recibido una GBCA-MRI durante el embarazo y 5209 que estuvieron expuestas a una MRI sin GBCA durante el embarazo. El criterio de valoración principal fue la muerte fetal o la muerte infantil poco después del nacimiento (la información para este último resultado se obtuvo del Índice Nacional de Muerte o de los registros de Medicaid). Un criterio de valoración secundario fue el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales dentro de los siete días posteriores al nacimiento. Los investigadores utilizaron una técnica estadística llamada emparejamiento por puntaje de propensión para ajustar las posibles variables de confusión del paciente, como comorbilidades, características del embarazo, antecedentes de ultrasonido y uso prenatal de vitaminas.

Después del ajuste por posibles variables de confusión, el estudio no identificó una diferencia en el riesgo de muerte fetal o neonatal asociada con la exposición a GBCA-MRI. El riesgo para los pacientes que recibieron una GBCA parecía similar al de aquellos que recibieron resonancia magnética sin contraste (RR = 0,73, Tabla 1). Se obtuvieron resultados similares para el resultado secundario medido en el estudio, es decir, los GBCA no parecieron aumentar el riesgo de que los recién nacidos que habían estado expuestos a los GBCA fueran admitidos en una unidad de cuidados intensivos neonatales.

Riesgos ajustados de muerte fetal o neonatal o ingreso a UCIN con GBCA

Es tranquilizador que las estimaciones de riesgo no cambiaran sustancialmente en los análisis de sensibilidad. Los autores del estudio concluyeron que el uso de gadolinio durante el embarazo debe limitarse y usarse de acuerdo con las pautas de la sociedad profesional. También señalaron que, debido a que hay retención de gadolinio en varios tejidos, el impacto de la exposición en los resultados adversos subagudos y crónicos en los bebés sigue siendo desconocido y necesita más estudios.

Este estudio también destaca la importancia crítica de los datos médicos que se recopilan durante la atención al paciente para controlar la seguridad de los productos médicos. El CDER está trabajando con las partes interesadas para garantizar que estos datos sean más estandarizados, interoperables, transparentes y se vinculen fácilmente con otros tipos de datos en apoyo de estudios como el que se describe aquí.

¿Cómo promueve esta investigación el uso seguro y eficaz de los medicamentos?Este estudio de RWE de datos médicos de más de 11 millones de mujeres inscritas en Medicaid puede proporcionar información valiosa a los médicos y sus pacientes mientras sopesan los riesgos y beneficios de los procedimientos de resonancia magnética con gadolinio para obtener imágenes durante el embarazo.

1En este estudio, los resultados ajustados y no ajustados también fueron muy similares para los resultados planificados.2En los análisis de sensibilidad, los investigadores evalúan qué tan sensibles son los resultados a los cambios en la forma en que se realiza el análisis y sus supuestos y diseño subyacentes. Por ejemplo, en este estudio los investigadores compararon el número de admisiones a una UCI neonatal dentro de los siete días posteriores al nacimiento. Un análisis de sensibilidad consistió en utilizar una ventana de 30 días para medir los ingresos a la UCI y los resultados fueron similares a los obtenidos en el análisis principal.

[1] Ray JG, Vermeulen MJ, Bharatha A, Montanera WJ, Park AL. Asociación entre la exposición a la resonancia magnética durante el embarazo y los resultados fetales y infantiles. JAMA 2016;316(9):952-61.[2] Bird ST, Gelperin K, Sahin L, Bleich KB, Fazio-Eynullayeva E, Woods C, Radden E, Greene P, McCloskey C, Johnson T, Shinde, M. Exposición en el primer trimestre a agentes de contraste a base de gadolinio: un estudio de utilización de 4,6 millones de embarazos en Estados Unidos. Radiología, 2019;293(1):193-200.[3] Winterstein AG, Thai TN, Nduaguba S, Smolinski NE, Wang X, Sahin L, Krefting I, Gelperin K, Bird ST, Rasmussen SA. Riesgo de muerte fetal o neonatal o ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales asociado con la exposición a imágenes por resonancia magnética con gadolinio durante el embarazo. Am J Obstet Gynecol 2023;228(4):465-e1-11.

15/08/2023